A série é focada nas aventuras de uma típica família suburbana do meio-oeste norte-americano. O pai, Homer Simpson, é inspetor de segurança da Usina Nuclear de Springfield. Marge Simpson, sua esposa, é uma dona de casa estereotipada. O casaltem três filhos: Bart, um garoto rebelde de dez anos; Lisa, uma menina-prodígio de oito anos que adora tocar saxofone e Maggie, a caçula da família, uma bebê que não fala – sua primeira palavra foi “daddy”, no episódio “Lisa’s first word” – mas que é considerada pelos fãs como o mais inteligente e misterioso personagem da série (que depois é revelado que toca saxofone melhor que Lisa).
Completam a família um cachorro chamado Ajudante do Papai Noel, além de um gato chamado Bola de Neve II. Os produtores decidiram que os personagens não envelheceriam ao longo da série, embora celebrações como festas religiosas e de fim de ano apareçam com frequência. Há ainda um grande número de personagens menores, desde parentes da família até coadjuvantes eventuais.
Desde sua estreia, em 17 de dezembro de 1989, o programa já exibiu 464 episódios, e já tem mais uma temporada à ser exibida.

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